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今天，《自然醫學》雜志上刊登了上海交通大學瑞金醫院和華大基因共同完成的一項研究[1]！研究人員以中國的漢族年輕人為研究對象，確定了一個能抑制肥胖的腸道微生物——多形擬桿菌，還研究了其對代謝產物氨基酸水平的影響。研究的通訊作者為瑞金醫院的寧光院士、王衛慶教授和華大基因的Karsten Kristiansen教授。
寧光院士（左）、王衛慶教授（中）和 Karsten Kristiansen教授（右）
這個研究揭示了中國人群中腸道菌群的變化、氨基酸循環與肥胖之間的關系，打開了腸道微生物與肥胖研究的一扇新大門，它發現了一個能抑制肥胖發展的細菌，這也預示著，通過腸道微生物來治療肥胖是可行的。
新的研究讓大家感到非常激動，為什么呢？因為我們知道，腸道微生物的組成和變化會受到許多因素的影響，比如年齡和飲食，然而還有一個平時可能被大家所忽略的因素就是種族[2]！因此，這項以中國漢族年輕人為樣本的研究，對我國腸道微生物與肥胖研究領域來說有著十分重要的意義。
腸道微生物與肥胖之間存在著千絲萬縷的
肥胖志愿者（粉色）與苗條志愿者（藍色）的基因數量對比
在新研究中，研究人員首先對151名志愿者進行了腸道微生物的測序。志愿者中包括72名肥胖者（BMI為36.78±4.46，以身高1.6米為例，體重約為95kg）和79名苗條的“對照組”（BMI為20.2±1.3，同樣以1.6米身高為例，體重約為51kg）。
測序結果顯示，與過去在歐洲人群中開展的類似研究[3,4]相同，肥胖志愿者的腸道微生物多樣性和基因數量都相對較低。但是，與研究中丹麥人群和法國人群不同，我們的志愿者的細菌基因豐度只有一個zui大值，呈現出優勢，而丹麥人群與法國人群均有兩個zui大值，這也說明，不同的種族人群間，腸道微生物是存在一定差異的。
通過分析，研究人員找到了350524個與肥胖相關的基因，鑒定出它們所對應的微生物。研究人員發現，肥胖人群和苗條人群的腸道微生物確實存在巨大差異。
苗條人群（左）和肥胖人群（右）經過MLG鑒定出的菌群組成
對于苗條人群來說，以多形擬桿菌（Bacteroides thetaiotaomicron）為代表的擬桿菌屬細菌豐度很高；而肥胖人群中瘤胃球菌屬、梭桿菌屬等的細菌豐度較高，其中兩位——扭鏈瘤胃球菌（Ruminococcus torques）和活潑瘤胃球菌（Ruminococcus gnavus）也是早就因為與炎癥性腸病[6]和代謝紊亂[3]有關而“聲名在外”。另外，多形擬桿菌作為苗條人群的優勢菌，其數量的差異在兩組中非常明顯，位列*。
而且研究發現，之所以肥胖志愿者的擬桿菌屬細菌大量減少，是因為代謝產物芳香族氨基酸（AAA）以及支鏈氨基酸（BCAA）的增加。這兩類氨基酸在過去的研究中已經被證明與II型糖尿病[7]的發生發展有關。
在這次研究中，研究人員共分析了148種氨基酸，發現肥胖人群中谷氨酸的含量非常高，與苗條人群的差異也zui大，而且在肥胖人群中，它的含量與多形擬桿菌的數量呈反比。
多形擬桿菌
這些結果都在提示研究人員，多形擬桿菌這個細菌似乎在肥胖中起到非常關鍵的作用，那么真的是這樣嗎？
于是研究人員進行了小鼠實驗，希望用它們來直接證明多形擬桿菌與肥胖的關系。他們給正常飲食的小鼠移植了多形擬桿菌，發現小鼠的總脂肪量減少、肌肉量增加；類似的現象也發生在高脂飲食的小鼠中，它們體重增長的速度減慢，肥胖的傾向也不那么明顯了。
而且有趣的是，與移植了滅活的多形擬桿菌和磷酸緩沖液（空白對照）的小鼠相比，活性擬桿菌組小鼠脂肪細胞體積明顯減小！這與過去科學家發現的“肥胖者之所以胖，一部分是因為他們體內的脂肪細胞‘胖’（另外脂肪細胞的數量也會有一定影響）”的結論是一致的[8]。當然，這些小鼠體內參與脂肪合成、炎癥因子產生的基因的表達量也都明顯下降。
磷酸緩沖液（PBS）、滅活的多形擬桿菌（KBT）和保有活性的多形擬桿菌（LBT）脂肪細胞大小的對比
而在這個“效應”背后，微生物的代謝物——谷氨酸的量也確實明顯減少，除此之外還有苯丙氨酸、亮氨酸和纈氨酸。谷氨酸作為我們熟悉的味精的成分，早在1976年就被證明可以通過阻止脂肪分解、擴大脂肪細胞體積來誘導肥胖產生了[9]。（所以這是不是意味著，肥胖人群應該少攝入味精？）
zui后，研究還是回歸到人的身上。研究人員又找到了23名接受過袖狀胃切除術（sleeve gastrectomy）的志愿者，袖狀胃切除術是代謝手術中的一種，通過腹腔鏡把胃大彎切除，減小胃的體積，主要用于治療肥胖和II型糖尿病。研究人員收集了他們在剛剛接受完手術、術后1個月和3個月的糞便樣本，對腸道微生物以及代謝物等等的變化進行了分析。
袖狀胃切除術
結果并不出乎意料，接受了手術的志愿者體重迅速減少，高血糖、胰島素抵抗和炎癥反應顯著減輕，代謝循環中的谷氨酸含量也大大減少。更重要的是，他們腸道中的多形擬桿菌隨著體重的下降慢慢增加，在3個月時，幾乎恢復到了與對照組的苗條人群同樣的水平！
這個以我國漢族年輕人為樣本的“本土化”研究其實也是“醫學”的一個縮影，不同的遺傳背景和環境以及飲食習慣塑造了不同的腸道菌群。所以基于這個研究，未來，科學家們會不會開發出針對中國肥胖人群的腸道微生物制劑呢？甚至可能這一思路對其他疾病的研究也會產生影響，改變許多疾病的治療。忍不住要感嘆一句，腸道微生物果然是“一座神秘的寶礦”啊！
參考文獻：
[1] Ruixin Liu, et al. Gut microbiome and serum metabolome alterations in obesity and after weight-loss intervention. Nature Medicine (2017) doi:10.1038/nm.4358.
[2] Mueller, S. et al. Differences in fecal microbiota in different European study populations in relation to age, gender and country: a cross-sectional study. appl. Environ. Microbiol. 72, 1027–1033 (2006).
[3] Le Chaier, E. et al. Richness of human gut microbiome correlates with metabolic markers. Nature 500, 541–546 (2013)
[4] Cotillard, A. et al. Dietary intervention impact on gut microbial gene richness. Nature 500, 585–588 (2013)
[5] Qin, J. et al. A metagenome-wide association study of gut microbiota in type 2 diabetes. Nature 490, 55–60 (2012).
[6] Peterson, C.T., Sharma, V., Elmén, L. & Peterson, S.N. Immune homeostasis, dysbiosis and therapeutic modulation of the gut microbiota. Clin. Exp. Immunol. 179, 363–377 (2015).
[7] Wang, T.J. et al. Metabolite profiles and the risk of developing diabetes. Nat. Med. 17, 448–453 (2011).
[8] Hirsch, J. and B. Batchelor, Adipose tissue cellularity in human obesity. Clin Endocrinol Metab, 1976. 5(2): p. 299-311.
[9] Bunyan, J., Murrell, E.A. & Shah, P.P. The induction of obesity in rodents by means of monosodium glutamate. Br. J. Nutr. 35, 25–39 (1976).
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