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基因療法的出現(xiàn)改變了傳統(tǒng)的治療方式，使得很多嚴(yán)重疾病有了治愈的希望。據(jù)再生醫(yī)學(xué)聯(lián)盟（ARM）的數(shù)據(jù)、美國(guó)NIH臨床試驗(yàn)登記注冊(cè)以及各公司公告稱(chēng)，截至2018年*季度25個(gè)基因治療候選藥物“即將來(lái)臨”，它們已經(jīng)達(dá)到III期和/或注冊(cè)試驗(yàn)。
近日，行業(yè)媒體GEN統(tǒng)計(jì)了基因治療發(fā)展的程度。據(jù)Informa Pharma Inligence的Trialtrove數(shù)據(jù)庫(kù)記錄，目前有729種基因療法，其中近三分之二（461種）為臨床前研究。這些療法已經(jīng)在1855項(xiàng)臨床試驗(yàn)中進(jìn)行了評(píng)估，大部分為早期階段。
基因治療扎堆zui多的治療領(lǐng)域是腫瘤學(xué)，1855項(xiàng)試驗(yàn)里有1254項(xiàng)（三分之二）;其次是心血管疾病，214項(xiàng)試驗(yàn)（11.5％）；之后是傳染性疾病（6.5％）。
Informa Pharma Inligence估計(jì)，未來(lái)基因療法的發(fā)展在2個(gè)方面會(huì)有所增加。*，臨床試驗(yàn)會(huì)增加。部分原因是由于FDA通過(guò)《21世紀(jì)治愈法案》，正加緊推進(jìn)再生醫(yī)學(xué)先進(jìn)療法(regenerative medicine advanced therapies,RMAT)的研發(fā)和上市。第二，基因療法的數(shù)量會(huì)增加。據(jù)ARM統(tǒng)計(jì)，數(shù)量已經(jīng)從2014年的69個(gè)增長(zhǎng)到今天的255個(gè)。以下為25個(gè)“大有前途”的基因治療候選藥物名單：
1.Axalimogene filolisbac（ADXS11-001）和ADXS-DUAL
公司：Advaxis
適應(yīng)癥：轉(zhuǎn)移性宮頸癌
機(jī)制：治療實(shí)體腫瘤減毒李斯特菌的靶向免疫療法。DXS-DUAL是第二代axalimogene filolisbac。
更新：Advaxis正在評(píng)估axalimogene filolisbac與Bristol-Myers Squibb的Opdivo®（nivolumab）和AstraZeneca的Imfinzi®（durvalumab）聯(lián)合使用。3月，Advaxis公司承認(rèn)在一名患者于2月份死亡后，F(xiàn)DA暫停了axalimogene filolisbac / Imfinzi的I / II期研究。
2.AMG0101（AMG0103）
公司：AnGes，Shionogi（皮膚病許可證），MEDRx和Alfresa Pharma
適應(yīng)癥：特應(yīng)性皮炎[日本]；慢性椎間盤(pán)源性下腰痛（DLBP）[美國(guó)]
機(jī)制：NF-kB Decoy寡核苷酸是NF-kB的一種特異性抑制劑，作用于機(jī)體免疫炎癥反應(yīng)的基因簇。通過(guò)軟膏治療特應(yīng)性皮炎，以及通過(guò)注射治療椎間盤(pán)源性低腰痛。
更新：截至4月，AnGes表示，特應(yīng)性皮炎III期臨床以失敗告終。
3.AMT-061
公司：uniQure
適應(yīng)癥：血友病B
機(jī)制：AMT-061由AAV5載體與FIX-Padua變體聯(lián)合組成
更新：II期研究尚未招募患者。uniQure曾宣布計(jì)劃在2017年10月19日將AMT-061推進(jìn)到一項(xiàng)關(guān)鍵性研究中。
4.AVXS-101
公司：AveXis（被諾華收購(gòu)）
適應(yīng)癥：脊髓性肌萎縮癥（SMA）
機(jī)制：使用腺相關(guān)病毒（AAV9）載體技術(shù)將人SMN基因的功能性拷貝遞送至患者自身細(xì)胞的細(xì)胞核中。該基因旨在補(bǔ)充細(xì)胞的SMN蛋白質(zhì)的產(chǎn)量，從而將產(chǎn)量提高到足夠的水平。
更新：近日，AveXis表示，3期SPRINT試驗(yàn)中已經(jīng)為*參試患者完成了給藥，STR1VE試驗(yàn)的初步結(jié)果，顯示所有6名患者反映良好。此外，SMA 1型AVXS -101*階段試驗(yàn)的24個(gè)月隨訪數(shù)據(jù)顯示，所有15名患者均存活且無(wú)需*通氣。
5.CG0070
公司：Cold Genesys
適應(yīng)癥：非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌（NMIBC）、肌肉浸潤(rùn)性膀胱癌（MIBC）
機(jī)制：溶瘤病毒可以直接靶向癌細(xì)胞，通過(guò)雙重機(jī)制殺死腫瘤細(xì)胞，首先在細(xì)胞內(nèi)增殖以干擾腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)途徑，然后表達(dá)基因GM-CSF，使體內(nèi)的樹(shù)突狀細(xì)胞和T細(xì)胞加入戰(zhàn)斗。
更新：去年，Cold Genesys報(bào)告了BOND2的一線結(jié)果，其中6個(gè)月的*響應(yīng)率為46.7％。
6.E10A
公司：廣州達(dá)博生物制品有限公司
適應(yīng)癥：頭頸部鱗狀細(xì)胞癌
機(jī)制：E10A使用內(nèi)皮抑素基因來(lái)抑制血管生成，阻斷腫瘤的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)，從而使腫瘤縮小。該基因被整合到注射到腫瘤中的腺病毒載體中。載體感染腫瘤細(xì)胞，將內(nèi)皮抑素基因遞送到細(xì)胞內(nèi)。
更新：NCT02630264狀態(tài)未知。
7.Generx®（Ad5FGF-4）
公司：Angionetics，華邦生命科學(xué)，Gene Biotherapeutics（原Taxus Cardium制藥集團(tuán)）
適應(yīng)癥：治療因深度冠狀動(dòng)脈疾病導(dǎo)致的心肌缺血的微血管供血不足和癥狀性慢性心絞痛患者
機(jī)制：Generx由人類(lèi)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子-4（FGF-4）基因、CMV啟動(dòng)子序列和信號(hào)肽組成，封裝在人血清型5腺病毒中。Generx是通過(guò)Angionetic優(yōu)化的心臟導(dǎo)管技術(shù)輸送到心臟，通過(guò)柯薩奇腺病毒受體與心臟細(xì)胞結(jié)合，并用FGF-4基因轉(zhuǎn)染細(xì)胞。
更新：截止到1月，NCT02928094尚未招募患者。
8.GSK2696274
公司：葛蘭素史克（GSK）和Ospedale（醫(yī)院）San Raffaele-ethon基因治療研究所（OSR-TIGET）
適應(yīng)癥：異染性腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良（MLD）
機(jī)制：用自體分化34+ (CD34+)細(xì)胞轉(zhuǎn)導(dǎo)含有人芳基硫酸酯酶A (ARSA)互補(bǔ)脫氧核糖核酸(cDNA)的慢病毒載體。
更新：4月，GSK宣布將其罕見(jiàn)疾病基因治療組合轉(zhuǎn)讓給Orchard Therapeutics，以換取收購(gòu)方的19.9％股權(quán)、未公開(kāi)的里程碑付款、特許權(quán)使用費(fèi)以及Orchard董事會(huì)席位。該產(chǎn)品組合包括GSK269274，另一種臨床候選藥物GSK269275以及歐洲批準(zhǔn)的基因療法Strimvelis™。
9.GSK296275
公司：葛蘭素史克（GSK）和Ospedale（醫(yī)院）San Raffaele-ethon基因治療研究所（OSR-TIGET）
適應(yīng)癥：Wiskott Aldrich綜合征（WAS）
機(jī)制：從骨髓中或外周血中提取的自體造血干細(xì)胞進(jìn)行基因改良，并以慢病毒載體進(jìn)行轉(zhuǎn)導(dǎo)。
更新：4月，GSK表示宣布將其罕見(jiàn)疾病基因治療組合轉(zhuǎn)讓給Orchard Therapeutics，以換取收購(gòu)方的19.9％股權(quán)、未公開(kāi)的里程碑付款、特許權(quán)使用費(fèi)以及Orchard董事會(huì)席位。該產(chǎn)品組合包括GSK269275，GSK269274和歐洲批準(zhǔn)的基因療法Strimvelis™。
10.GS010
公司：GenSight Biologics
適應(yīng)癥：由ND4基因突變引起的Leber遺傳性視神經(jīng)病變（LHON）
機(jī)制：AAV2介導(dǎo)ND4基因
更新：近日，GenSight表示臨床3期試驗(yàn)REVERSE未能達(dá)到其主要終點(diǎn)。
11.Lenti-D
公司：藍(lán)鳥(niǎo)生物
適應(yīng)癥：腦部腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良（CALD）
機(jī)制：將患者自身的干細(xì)胞移植到含有功能性拷貝的ABCD1基因中，該基因旨在產(chǎn)生功能性腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良蛋白（ALDP）。
更新：藍(lán)鳥(niǎo)生物表示，2019年公司計(jì)劃向歐洲提交批準(zhǔn)Lenti-D的申請(qǐng)。該公司公布的Starbeam研究中期數(shù)據(jù)。研究顯示，截至2017年4月25日，在Lenti-D注入的17例患者中有15例（88％）在24個(gè)月后仍然存活并且沒(méi)有出現(xiàn)重大功能障礙。
12.LentiGlobin™（BB305）
公司：藍(lán)鳥(niǎo)生物
適應(yīng)癥：輸血依賴性β地中海貧血（TDT，也稱(chēng)為β地中海貧血），嚴(yán)重鐮狀細(xì)胞病。
機(jī)制：將功能性人β-珠蛋白基因體外插入患者自身的造血干細(xì)胞，然后進(jìn)行自體干細(xì)胞移植。
更新：4月，藍(lán)鳥(niǎo)生物在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)布了LentiGlobin的I / II期臨床中期數(shù)據(jù)，大多數(shù)研究的22名患者在兩年后仍然不需要輸血。藍(lán)鳥(niǎo)生物表示計(jì)劃在2018年下半年向歐洲申請(qǐng)LentiGlobin治療TDT和非β0/β0基因型的批準(zhǔn)。
13.LYS-SAF302
公司：Lysogene
適應(yīng)癥：粘多糖病IIIA（MPS IIIA），也被稱(chēng)為Sanfilippo A型綜合征
機(jī)制：AAVrh10病毒含有通過(guò)注射直接施用于腦的N-磺基葡糖胺磺基水解酶（SGSH）基因的健康副本，旨在刺激分解硫酸乙酰肝素的酶的產(chǎn)生，從而減緩或阻止疾病進(jìn)展。
更新：Lysogene表示，計(jì)劃在2018年下半年啟動(dòng)LYS-SAF302的關(guān)鍵II / III期試驗(yàn)。
14.Nadofaragene firadenovec / Sny3（rAd-IFN / Syn3，Instiladrin®）
公司：FKD，F(xiàn)erring制藥公司
適應(yīng)癥：芽孢桿菌（卡介苗）-不良或復(fù)發(fā)的非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌（NMIBC）
機(jī)制：用腺病毒載體將干擾素α-2b（IFNα2b）基因遞送至膀胱，從而刺激膀胱產(chǎn)生干擾素α-2b，并產(chǎn)生增強(qiáng)的抗腫瘤活性。
更新：5月3日，F(xiàn)erring 制藥公司收購(gòu)了FKD的Nadofaragene firadenovec / Syn3商業(yè)化權(quán)利。
15.Nexagon
公司：OcuNexus Therapeutics
適應(yīng)癥：對(duì)當(dāng)前標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理治療無(wú)反應(yīng)的持續(xù)性上皮缺陷
機(jī)制：天然未修飾的寡核苷酸（30-mer），下調(diào)了主要細(xì)胞縫隙連接蛋白Connexin43（Cx43）的表達(dá)。 Nexagon是在置于接觸透鏡或羊膜下的熱凝膠中形成的，以確保與角膜/結(jié)膜表面接觸，以便有足夠的時(shí)間將活性藥物送入細(xì)胞。
更新：根據(jù)該公司去年發(fā)布的一項(xiàng)研究，Nexagon正處于第三階段。OcuNexus已經(jīng)與FDA進(jìn)行了討論，旨在zui終完成一個(gè)臨床開(kāi)發(fā)計(jì)劃，將Nexagon推進(jìn)至關(guān)鍵試驗(yàn)階段。
16.NSR-REP1
公司：Nightstar Therapeutics
適應(yīng)癥：脈絡(luò)膜血癥
機(jī)制：含有重組人互補(bǔ)DNA（cDNA）的AAV2載體，用于在眼內(nèi)產(chǎn)生REP1。 NSR-REP1是通過(guò)手術(shù)注射到視網(wǎng)膜下腔給藥。
更新：Nightstar表示，預(yù)計(jì)STAR試驗(yàn)將在2019年上半年正式投入使用。
17.OXB-301（TroVax®; MVA-5T4）
公司：牛津生物醫(yī)藥
適應(yīng)癥：卵巢癌、結(jié)腸直腸癌
機(jī)制：含有減毒的痘苗病毒安卡拉（MVA）的癌癥疫苗作為活性成分。OXB-301被設(shè)計(jì)用于傳遞5T4腫瘤抗原基因，旨在通過(guò)刺激免疫系統(tǒng)來(lái)破壞癌細(xì)胞。
更新：去年，牛津生物醫(yī)藥宣布了TroVax和低劑量環(huán)磷酰胺治療晚期結(jié)直腸癌的I / II期臨床試驗(yàn) “令人鼓舞的結(jié)果”，并在治療第43天產(chǎn)生了“顯著的抗5T4免疫應(yīng)答”。
18.Pexa-Vec（JX-594）
公司：SillaJen，Transgene，Beijing Shenogen Pharma Group，李氏制藥，GC Pharma
適應(yīng)癥：肝細(xì)胞癌
機(jī)制：惠氏菌株牛痘病毒直接裂解腫瘤細(xì)胞，刺激抗腫瘤免疫。
更新：Pexa-Vec也用于AstraZeneca的Imfinzi®（durvalumab）和tremelimumab（NCT03206073）難治性結(jié)直腸癌I / II期臨床研究；I期用百時(shí)美施貴寶葉爾沃伊( ipilumab )治療轉(zhuǎn)移性/轉(zhuǎn)移性實(shí)體腫瘤的研究; NCT02977156）； BMS'Opdivo®（nivolumab; NCT03071094）的晚期肝細(xì)胞癌I / II期研究；和用Regeneron Pharmaceuticals的REGN2810（NCT03294083）在腎細(xì)胞癌中進(jìn)行的I期研究。
19.ProstAtak®
公司：Advantagene
適應(yīng)癥：前列腺癌、肝細(xì)胞癌、胰腺癌、非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）
機(jī)制：ProstAtak基于Advantagene的基因介導(dǎo)的細(xì)胞毒性免疫療法（GMCI™）技術(shù)平臺(tái)，由aglatimagene besadenovec和伐昔洛韋組成。zui初在腫瘤部位注射的是aglatimagene besadenovec（AdV-tk），這是一種源自腺病毒的基因載體，并被設(shè)計(jì)用于將源自單純皰疹病毒的胸苷激酶（tk）基因傳遞給靶細(xì)胞，然后靶組織和細(xì)胞產(chǎn)生TK蛋白。
更新：4月27日，Advantagene表示與Bristol-Myers Squibb（BMS）合作，評(píng)估ProstAtak和BMS'Opdivo®（nivolumab）的組合，在新診斷的惡性膠質(zhì)瘤患者接受標(biāo)準(zhǔn)的手術(shù)和放射治療。
20.RT-100（AC6基因轉(zhuǎn)移）
公司：Renova Therapeutics
適應(yīng)癥：心力衰竭和射血分?jǐn)?shù)下降（HFrEF）
機(jī)制：RT-100在心臟導(dǎo)管插入過(guò)程中直接輸入心臟供血?jiǎng)用}。編碼人AC6的基因通過(guò)改良的腺病毒載體傳遞，該病毒載體可以進(jìn)入細(xì)胞，但不能自我復(fù)制（Ad5.hAC6）。
更新：截至4月10日，NCT03360448活躍，但尚未招募患者。
21.Toca 511和Toca FC
公司：Tocagen，ApolloBio
適應(yīng)癥：復(fù)發(fā)性別膠質(zhì)瘤（II / III期）；轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤，包括結(jié)直腸癌、腎細(xì)胞癌、黑素瘤、胰腺癌、肺癌和乳腺癌（I期）；新診斷的別膠質(zhì)瘤（臨床前）
機(jī)制：由兩部分組成的癌癥免疫治療。 Toca 511是一種注射型逆轉(zhuǎn)錄病毒復(fù)制載體（RRV），編碼前體激活酶胞嘧啶脫氨酶（CD）。 Toca FC是前體藥物5-氟胞嘧啶（5-FC）的口服緩釋制劑，當(dāng)它遇到CD時(shí)，被轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶（5-FU）。
更新：4月19日，Tocagen授予ApolloBio Toca 511和Toca FC在大中華地區(qū)的*使用權(quán)，這筆交易可能為T(mén)ocagen帶來(lái)1.27億美元的交易。
22.Valoctocogene Roxaparvovec（原BMN 270）
公司：BioMarin制藥
適應(yīng)癥：血友病A
機(jī)制：AAV因子VIII載體
更新：BioMarin在4月25日表示，計(jì)劃在不久的將來(lái)完成*例GENO8-1患者給藥。
23.VB-111
公司：Vascular Biogenics，為VBL Therapeutics運(yùn)營(yíng)；NanoCarrier（日本權(quán)利）
適應(yīng)癥：實(shí)體瘤，包括復(fù)發(fā)性鉑類(lèi)耐藥卵巢癌（III期）
機(jī)制：靶向抗癌基因生物制劑，每?jī)蓚€(gè)月靜脈輸注一次。VB-111是通過(guò)VBL的血管靶向系統(tǒng)（VTSTM）開(kāi)發(fā)而來(lái)的，該機(jī)制將腫瘤血管系統(tǒng)的阻斷與抗腫瘤免疫應(yīng)答相結(jié)合。
更新：VBL承認(rèn)，在III期GLOBE研究中評(píng)估與Roche / Genentech的Avastin®（貝伐珠單抗）聯(lián)合治療復(fù)發(fā)性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤（NCT02511405）患者的研究中，VB-111未能達(dá)到其主要終點(diǎn)。
24.VGX-3100
公司：Inovio制藥，ApolloBio
適應(yīng)癥：宮頸高度鱗狀上皮內(nèi)病變（HSIL）
機(jī)制：設(shè)計(jì)用于治療由人乳頭瘤病毒（HPV）引起的癌前和癌癥的免疫療法； Inovio表示，VGX-3100是*個(gè)針對(duì)HPV相關(guān)宮頸癌前病變的免疫治療。使用ASPIRE™（抗原特異性免疫應(yīng)答）技術(shù)，VGX-3100包含針對(duì)HPV 16型、18型的E6、E7蛋白的DNA質(zhì)粒。使用CELLECTRA®5PSP電穿孔技術(shù)肌肉注射VGX-3100。
更新：ApolloBio與Inovio達(dá)成協(xié)議，在中國(guó)、香港、澳門(mén)和中國(guó)臺(tái)灣地區(qū)開(kāi)發(fā)VGX-3100。 ApolloBio同意向Inovio支付2300萬(wàn)美元的預(yù)付款、高達(dá)2,000萬(wàn)美元的里程碑支付以及使用費(fèi)。VGX-3100也在兩項(xiàng)II期試驗(yàn)中。
25.VM202
公司：ViroMed， Beijing Nuosilandi Biotechnology， Reyon Pharmaceutical
適應(yīng)癥：痛性糖尿病周?chē)窠?jīng)病（DPN）[美國(guó)和韓國(guó)]；糖尿病慢性非愈合性缺血性足潰瘍[美國(guó)]；嚴(yán)重肢體缺血[中國(guó)]；肌萎縮性側(cè)索硬化（ALS）[美國(guó)]；急性心肌梗塞[韓國(guó)]
機(jī)制：設(shè)計(jì)用于表達(dá)HGF（肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子）、HGF728和HGF723的基于DNA的藥物
更新：4月17日，ViroMed表示，DPN的第二個(gè)III試驗(yàn)在美國(guó)獲得批準(zhǔn)。一天前，ViroMed發(fā)表了一項(xiàng)研究結(jié)果，該研究顯示VM202減輕了小鼠慢性收縮損傷模型的神經(jīng)性疼痛癥狀。
ARM列表中沒(méi)有包括的兩個(gè)基因治療候選藥物，*種是TransVax™，其合作開(kāi)發(fā)商Vical淘汰了一半以上的員工，并在第III階段HELIOS試驗(yàn)失敗后停止開(kāi)發(fā)。另一種是Amgen公司的Imlygic®（talimogene laherparepvec），在2015年初步批準(zhǔn)后正在進(jìn)行其他黑色素瘤適應(yīng)癥試驗(yàn)（NCT02263508和NCT02211131）。
參考資料：
25 Up and Coming Gene Therapies
13916499749
